Це архівна стаття. Інформація не актуальна. Нова версія статті тут.
- UA
- EN
Слабкий дефіцит B12
Серцево-судинні захворювання | Деменція | Вроджені дефекти | Мінеральна щільність кісток
автор: Джек Норріс.
Останнє оновлення: серпень 2013
Вегетаріанці, які не включають у свій раціон добавки вітаміну B12, як правило, мають низький рівень В12 та підвищений рівень гомоцистеїну. Такі умови особливо пов'язані з деменцією та атрофією головного мозку, але також є свідчення щодо вроджених дефектів, інсульту і низької мінеральної щільності кісткової тканини. Вегетаріанці, які дотримуються рекомендацій щодо вітаміну В12 від VeganHealth (натисніть тут), мінімізують будь-які проблеми, що виникають через низький рівень споживання B12.
Зміст
Вступ
Більшість веганів, напевно, знає, що потрібно забезпечувати свій раціон надійним джерелом В12, аби уникнути негативних наслідків пошкодження нервів внаслідок гострої недостатності цього вітаміну. Але є проблеми, що виникають і через слабкий дефіцит вітаміну В12, зокрема - деменція. Деякі з цих захворювань можуть бути пов'язані з підвищеним рівнем гомоцистеїну. Низький рівень В12 і підвищений рівень гомоцистеїну проявляються одночасно, і відокремити їх дуже важко.
Трохи про гомоцистеїн
Метіонін – незамінна амінокислота, що отримується з білка в харчуванні. Певна частина метіоніну перетворюється в гомоцистеїн. Отримуючи надто велику кількість гомоцистеїну, організм за допомогою В12 перетворює його назад в метіонін. При дефіциті В12 рівень гомоцистеїну буде підвищено, адже зворотна реакція буде неможлива.
Для підтримки гомоцистеїну в межах допустимих значень необхідно отримувати достатню кількість В12 і фолієвої кислоти. Низький рівень вітаміну В6 також може призводити до підвищеного рівня гомоцистеїну в деяких людей.
Допустимим рівнем гомоцистеїну в крові вважається від 2,2 до 13,2 мкмоль/л [2]. Середній рівень гомоцистеїну в представників типових західних країн становить близько 12 мкмоль/л [3]. Не визначено, який показник гомоцистеїну є ідеальним, але показник 10 мкмоль/л і нижче не завдає значної шкоди.
Гомоцистеїн у вегетаріанців
У більшості невегетаріанців підвищений рівень гомоцистеїну викликаний здебільшого нестачею фолієвої кислоти, а не В12. Як правило, вегетаріанська дієта достатньо насичена фолієвою кислотою, то ж у вегетаріанців рівень гомоцистеїну підвищений в основному через нестачу вітаміну В12. (Натисніть тут, щоб отримати список рослинних джерел фолієвої кислоти.)
Було проведено принаймні 14 досліджень взаємозв'язку рівня В12 і гомоцистеїну у вегетаріанців. Результати вийшли послідовними: у випадках, коли вегетаріанці не додавати у свій раціон вітамін В12 за допомогою збагаченого харчування або вітамінних добавок, рівень В12 знижувався протягом тривалого часу, а рівень гомоцистеїну ставав вищим, ніж у невегетаріанців, зворотно пропорційно їхньому рівню В12 [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Хоча цей результат радше стосується веганів, він також справедливий і для оволактовегетаріанців. У проведених дослідженнях середній рівень гомоцистеїну у невегетаріанців коливався від 14 до 20 мкмоль/л, а у вегетаріанців становив від 8 до 12 мкмоль/л.
На відміну від вищевказаних досліджень, дослідження 1998 року показало, що при вживанні протягом 2 місяців 500 мкг вітаміну В12 в день вегани мали рівень гомоцистеїну нижче 5 мкмоль/л [5]. Дослідження 1999 року показало, що вегани, які отримують в середньому 5,6 мкг/день вітаміну В12, мали рівень гомоцистеїну 7,9 мкмоль/л – нижчий, ніж у невегетаріанців [6].
Інакше кажучи, вегани, які отримують достатньо вітаміну В12, повинні мати ідеальний рівень гомоцистеїну, за інших рівних умов: достатня кількість фолієвої кислоти в раціоні та відсутність генетичної схильності, знайденої у 5-25% людей, які потребують підвищеної кількості фолієвої кислоти. Додаткова інформація про це – в статті Інституту Лайнуса Полінга The Linus Pauling Institute – "Фолієва кислота: генетична схильність і вплив на потребу фолієвої кислоти").
Серцево-судинні захворювання
В кінці 90-х і на початку 2000-х років з'явилося побоювання, що підвищений рівень гомоцистеїну може завдавати шкоди нервам і кровоносним судинам.
У ряді досліджень був виявлений взаємозв'язок між високим рівнем гомоцистеїну та ранньою смертністю. Дослідження, проведені в США в 1999 році [19], в Ізраїлі в 1999 році [20] і в Норвегії в 2001 році [22], виявили статистично значуще збільшення смертності у людей з рівнем гомоцистеїну близько 14-15 мкмоль/л.
Давно вважалося, що причиною ранньої смертності, пов'язаної з рівнем гомоцистеїну, були в основному серцево-судинні захворювання, особливо інсульт. У 2002 році було проведено два метааналізи в межах декількох проспективних досліджень, присвячених вивченню рівня гомоцистеїну та серцево-судинних захворювань, які показали підвищений ризик виникнення серцево-судинних захворювань при високому рівні гомоцистеїну [23, 24], що також підтвердив метааналіз 2008 року, заснований на 24 когортних дослідженнях [45]. Аналіз у США і Канаді 2006 року [38] показав, що зниження темпів смертності від інсульту пов'язаний з паралельним збагаченням раціону фолієвою кислотою.
У 2009 році група дослідників 1-го Кардіологічного Департаменту Медичної школи при Афінському університеті в Греції повідомила:
“Наразі загальновизнано, що на клітинному рівні [гомоцистеїн] погано впливає на внутрішню стінку артерій, особливо на ендотелій, зменшуючи біодоступність [оксиду азоту, NO], збільшуючи внутрішньоклітинний окислювальний стрес, запускаючи множинні проатерогенні механізми.” [52]
Водночас клінічні дослідження, спрямовані на вивчення наслідків зниження рівня гомоцистеїну за допомогою фолієвої кислоти, вітамінів В12 і В6, не показали ефективності для зниження ризику серцево-судинних захворювань [29, 49, 50, 53, 54, 55, 56 , 57, 37], крім ряду позитивних впливів профілактики інсульту [28, 58, 59, 60].
У 2010 році Кларк та ін. [62] опублікували метааналіз з клінічних досліджень терапії, яка знижує рівень гомоцистеїну, і після проведення різних аналізів дійшли висновку, що не отримали доказів (або навіть натяку) того, що зниження рівня гомоцистеїну призводить до зниження ризику серцево-судинних захворювань, включаючи інсульт, навіть у випробуваннях з високими зниженнями рівня гомоцистеїну протягом п'яти років.
У 2013 році Кокранівська спільнота провела метааналіз 12 клінічних досліджень [63]. Терапія, спрямована на зниження рівня гомоцистеїну, істотно не зменшила ризик виникнення серцево-судинних ускладнень, інсульту і смертності (хоча інсульт був близький до значних результатів з коефіцієнтом ризику 0.91, 0.82-1.0). Щодо первинного втручання (запобігання виникненню захворювань у людей, які раніше їх не мали) дослідники вважають, що подальші дослідження не потрібні, щоб спростувати зниження ризику на 20% і більше.
У 2012 році були проведені рандомізовані, плацебоконтрольовані, перехресні клінічні дослідження, спрямовані на вивчення впливу добавок вітаміну В12 на маркери серцево-судинного здоров'я у вегетаріанців (в основному оволактовегетаріанців) [1]. Дослідження проводилося в Гонг-Конгу за участю 50 вегетаріанців, двоє з яких були веганами. 12 випробовуваних (24%) мали показники рівня В12 в крові від 203 до 406 пг/мл, 35 (70%) – менше 203 пг/мл. Після прийому 500 мкг на добу протягом 12 тижнів (добавок вітаміну В12, а не плацебо) кровотік поліпшувався. Таким чином, такі позитивні ефекти краще співвідносити з корекцією вітаміну В12, ніж зі зниженням рівня гомоцистеїну.
Щодо серцево-судинних захворювань, то є ймовірність, що вітамін В12 може запобігати довгостроковому збитку для веганів, і основна перевага тут – профілактика інсульту, хоча ця проблема вже не стоїть так гостро, як раніше.
Деменція
У двох оглядах за 2000 рік [64, 65] зазначено, що люди з хворобою Альцгеймера мають підвищений рівень гомоцистеїну та метилмалонової кислоти (метаболіт, який вказує на низький рівень B12), знижений рівень В12 або фолієвої кислоти. У 2009 році метааналіз проспективних досліджень [67] показав взаємозв'язок підвищеного гомоцистеїну з ризиком виникнення хвороби Альцгеймера. У деяких випадках деменцію, викликану дефіцитом В12, невірно діагностують як хворобу Альцгеймера [68]. Проте отримані дані дещо змішані [66].
Метааналіз 2008 року взаємозв'язку споживання добавок вітамінів групи В і когнітивної функції виявив невелике поліпшення для людей з уже встановленим діагнозом деменції, а також помітне поліпшення когнітивних функцій у літніх людей з підвищеним рівнем гомоцистеїну, яким діагноз деменції не був поставлений [69]. Інше дослідження 2008 року показало, що вітамінні добавки групи В не уповільнюють зниження когнітивних функцій у людей з хворобою Альцгеймера в діапазоні від легкого до помірного ступеня [70].
У 2011 році Чиказький Проект з дослідження здоров'я і проблем старіння [72] повідомив, що незадовільний стан В12 у людей похилого віку залишається непоміченим внаслідок вимірювання в сироватці крові виключно рівня В12. Їхні результати говорять про те, що метилмалонова кислота (ММК) може впливати на когнітивні функції, зменшуючи загальний обсяг головного мозку, тоді як підвищений рівень гомоцистеїну впливає на когнітивні функції шляхом збільшення обсягу гіперінтенсивної білої речовини головного мозку й інсультів.
Дослідження 2013 року Оксфордського університету виявило, що в літніх учасників дослідження з ризиком деменції та рівнем гомоцистеїну вище 11 мкмоль/л при В-вітамінній терапії атрофія мозку за період двохрічного курсу лікування знижується [73]. Дослідники вважають, що добавка вітаміну В12 в дозуванні 500 мкг/день має найбільше значення в зниженні атрофії мозку. В деяких авторів статті були конфлікти інтересів, пов'язані з володінням патентами на певні види лікування за допомогою вітамінів групи В.
Звіт 2002 року Оксфордського дослідження вегетаріанців [71] показав, що загальний показник смертності вегетаріанців і невегетаріанців був на одному рівні, але у вегетаріанців смертність від неврологічних і психічних захворювань була вище в 2,2 рази (цей факт ледве досяг статистичної значущості). З огляду на дослідження, описані вище, недостатнє споживання В12 може бути можливим поясненням цього факту для вегетаріанців.
Депресія
Є дані про те, що депресія часто пов'язана з дефіцитом вітаміну В12. За деякими даними, при дефіциті В12 в організмі спостерігається нестача В12 також і в мозку. У таких ситуаціях може бути необхідна велика кількість метилкобаламіну для поповнення запасів вітаміну В12 в мозку.
Сід Баумел, веганській активіст і науковий журналіст з Вінніпега, Канада, написав статтю на цю тему: "Укол, зроблений вчасно, зберігає свідомість: вітамін B12 і депресія".
Вроджені вади
Фолієва кислота за кілька тижнів до і після зачаття має важливе значення для зменшення ймовірності дефектів розвитку нервової трубки, зокрема розщеплення хребта, що було показано принаймні в 4 дослідженнях [39]. Основна увага приділялася фолієвій кислоті, однак спостерігається і підвищення інтересу до вітаміну В12, важливого для веганів:
Моллой та ін. [44] (2009, Ірландія) провели 3 окремих дослідження формату випадок/контроль і виявили, що жінки з рівнем В12 в крові менше 300 пг/мл значно частіше мали дітей з дефектами розвитку нервової трубки;
Кірке та ін. [41] (1993, Ірландія) вивчали рівні фолієвої кислоти і вітаміну В12 у 328 вагітних жінок. Виявилася статистично значуща відмінність рівня В12 у жінок з дітьми, що мають дефект розвитку нервової трубки (рівень В12 – 243 пг/мл) і з дітьми без такого дефекту (296 пг/мл);
Афман та ін. [42] (2001, Нідерланди) виявили, що знижений рівень В12 збільшує ймовірність народження дитини з дефектом розвитку нервової трубки в 5 разів;
Вальд та ін. [43] (1996, Великобританія) вивчали 135 жінок, 27 з яких мали дітей з вродженим дефектом розвитку нервової трубки. Жінки, у яких були діти з вродженим дефектом нервової трубки, мали в першому триместрі рівень вітаміну В12 на 38 пг/мл нижче, ніж у контрольної групи. Проте після коригування за рівнем фолієвої кислоти не було знайдено незалежного взаємозв'язку між рівнем В12 і дефектом розвитку нервової трубки.
З іншого боку, я не зустрічав будь-яких суттєвих повідомлень про вроджені дефекти у дітей, народжених жінками-веганками з дефіцитом В12, і, напевно, якби така проблема була суттєвою, про неї були би повідомлення в науковій літературі.
Щоб мінімізувати ймовірність дефекту розвитку нервової трубки, необхідно забезпечити нормальне надходження фолієвої кислоти і вітаміну В12 за кілька тижнів до і після зачаття.
Мінеральна щільність кісткової тканини
Прийом вітаміну В12 може виявитися важливим фактором для підтримки мінеральної щільності кісткової тканини. Два дослідження пов'язали знижений рівень В12 у вегетаріанців і погіршення стану кісток.
Деталі див. розділ статті "Кальцій і вітамін D - Вітамін В12 і мінеральна щільність кісток".
Який рівень В12 потрібно підтримувати?
Ґрунтуючись на даних Національного дослідження здоров'я і харчування (NHANES) III, Селхаб та ін. [4] встановили, що рівень вітаміну В12 в крові 300 пмоль/л (405 мкг/мл) – достатній для підтримки гомоцистеїну в допустимих межах. Ці рівні можуть бути досягнуті, якщо слідувати рекомендаціям, вказаним тут.
Чи повинні вегани перевіряти рівень гомоцистеїну або B12?
Див. статтю. "Чи повинен я перевіряти свій рівень B12?"
Використана література
Mild B12 Deficiency
Cardiovascular Disease | Dementia | Birth Defects | Bone Mineral Density
by Jack Norris, RD
Last updated: August 2013
Vegetarians who do not supplement their diet with vitamin B12 tend to have low vitamin B12 levels and elevated homocysteine. These conditions are especially linked with dementia and brain atrophy, but there is also evidence for birth defects, stroke, and low bone mineral density. Vegetarians who follow VeganHealth's B12 recommendations (click here) will minimize any such problems due to a low B12 intake.
Contents
Introduction
Most vegans are probably aware of the need to ensure a reliable source of vitamin B12 to prevent nerve damage resulting from severe deficiency. There are also problems with mild vitamin B12 deficiency, especially dementia. Some of these problems are related to elevated homocysteine while others may not to be. Because low vitamin B12 status and elevated homocysteine normally go together, it is hard to separate one from the other.
Background on Homocysteine
Methionine is an essential amino acid obtained from protein in the diet. Some methionine is turned into homocysteine. The body turns much of this homocysteine back into methionine with the help of vitamin B12. If someone is B12-deficient, homocysteine levels will increase because this reaction cannot take place.
Keeping homocysteine at levels associated with lower rates of disease requires both adequate B12 and folate (also known as folic acid) status. Low vitamin B6 status can also cause elevated homocysteine in some people.
Normal serum homocysteine levels are from 2.2 to 13.2 µmol/l [2]. Levels of homocysteine in typical Western populations are about 12 µmol/l [3]. It is not clear what the ideal level of homocysteine is, but 10 µmol/l or lower appears to pose little harm.
Homocysteine in Vegetarians
In most non-vegetarians with elevated homocysteine, folate is more of a problem than is B12. Since vegetarian diets are typically high in folate, elevated homocysteine levels in vegetarians are normally due to a low B12 intake. Click here for a list of plant sources of folate.
At least 14 studies have measured the vitamin B12 and homocysteine levels in vegetarians. The findings have been consistent: When vegetarians do not supplement their diets with vitamin B12 through fortified foods or supplements, their B12 levels drop over time and their homocysteine becomes elevated higher than omnivores, inversely related to their vitamin B12 levels [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. While this finding is stronger in vegans, it is also true of lacto-ovo vegetarians. In these studies, the average homocysteine levels of vegans were between 14 and 20 µmol/l compared to about 8 to 12 µmol/l for omnivores.
In contrast, a 1998 study of vegans receiving 500 µg/day of vitamin B12 for 2 months showed them to have homocysteine levels below 5 µmol/l [5]. A 1999 study showed vegans who averaged 5.6 µg/day of B12 to have homocysteine levels of 7.9 µmol/l, slightly lower than the omnivores [6].
In other words, vegans who make sure they have a reliable intake of vitamin B12 should have ideal homocysteine levels, other things being equal such as enough folate in the diet and not having a genetic variant found in 5-25% of people which increases their need for folate (more info on this in The Linus Pauling Institute's article, Folate: Genetic variation in folate requirements).
Cardiovascular Disease
During the late 1990s and 2000s, homocysteine was suspected of causing damage to nerves and blood vessels.
A number of prospective studies found an association between homocysteine and early death. A 1999 study from the USA [19], a 1999 study from Israel [20], and a 2001 study from Norway [22] all found a statistically significant increase in mortality in people with homocysteine levels of about 14 to 15 µmol/l.
The early deaths associated with homocysteine had long been thought to be due mainly to an increase in cardiovascular disease, especially stroke. In 2002, two meta-analyses of prospective studies examining homocysteine and cardiovascular disease found an increased risk associated with elevated homocysteine [23, 24], as did a 2008 meta-analysis of 24 cohort studies [45]. A 2006 analysis [38] showed that a reduction in rates of death from stroke in both the USA and Canada paralleled the fortification of foods with folic acid.
As recently as 2009, a group of researchers from the 1st Cardiology Department, Athens University Medical School in Greece wrote:
“It is now widely accepted that, at a cellular level, [homocysteine] exerts a detrimental effect on vascular wall and especially on endothelial cells, by decreasing [nitric oxide] bioavailability, increasing intracellular oxidative stress, and by triggering multiple pro-atherogenic mechanisms”. [52]
At the same time, clinical trials using folate, vitamin B12, and vitamin B6 to lower homocysteine levels in patients were mostly failing to provide any benefit for heart disease [29, 49, 50, 53, 54, 55, 56 , 57, 37], although a number of showed a benefit in preventing stroke [28, 58, 59, 60].
In 2010, Clarke et al. [62] published a meta-analysis of clinical trials of homocysteine-lowering therapy and after conducting many different analyses, concluded that there was no evidence, or even a hint, that lowering homocysteine reduces the risk of cardiovascular events, including stroke, even in the trials with large reductions in homocysteine over the course of five years.
In 2013, the Cochrane Collaboration performed a meta-analysis of 12 clinical trials [63]. Homocysteine-lowering interventions did not significantly reduce heart disease, stroke, or mortality (though stroke was close to significant with a risk ratio of 0.91, 0.82-1.0). Regarding primary intervention (preventing events in people who had not previously had one), the researchers believed that no further trials were necessary to disprove a risk reduction of 20% or more.
A 2012 randomized, placebo-controlled, crossover clinical trial studied the impact of vitamin B12 supplements on cardiovascular markers in vegetarians (mostly lacto-ovo) [1]. The study was done in Hong Kong and there were 50 vegetarians, two of whom were vegan. Twelve subjects (24%) had serum vitamin B12 between 203-406 pg/ml and 35 subjects (70%) < 203 pg/ml. After 12-week periods of 500 µg of B12 per day, blood flow improved after vitamin B12 treatment but not after placebo. These positive effects appeared to be better correlated with the correction of vitamin B12 deficiency than with the lowering of homocysteine.
In terms of cardiovascular disease, it is still possible that vitamin B12 could prevent long-term damage in vegans, with most of the benefit coming in the form of stroke prevention, though it is not as much of a concern as it once was.
Dementia
Two literature reviews from 2000 [64, 65] note that people with Alzheimer's disease have elevated homocysteine, elevated methylmalonic acid (a metabolite indicating low B12 status), low B12 levels, or low folate levels. A 2009 meta-analysis of prospective studies [67] showed elevated homocysteine to be associated with risk of Alzheimer's disease. In some cases, B12-deficient dementia (which is a concern in itself) may be misdiagnosed as Alzheimer's disease [68]. However, the data is somewhat mixed [66].
A 2008 meta-analysis of B-vitamin supplementation and cognitive function found little benefit for people already diagnosed with dementia, but did improve cognition in elderly people with elevated homocysteine but who were not diagnosed with dementia [69]. Another 2008 study found that B-vitamin supplementation did not slow cognitive decline in people with mild to moderate Alzheimer's disease [70].
A 2011 study from Chicago Health and Aging Project [72], found that poor vitamin B12 status in older age is frequently missed by measuring serum vitamin B12 levels alone. Their findings suggested that methylmalonic acid (MMA) may affect cognition by reducing total brain volume, whereas the effect of elevated homocysteine on cognition may be caused by increasing white matter hyperintensity volume and strokes.
A 2013 study from University of Oxford found that B-vitamin treatment significantly reduced brain atrophy, in older subjects at risk for dementia with homocysteine levels above 11 µmol/l, over the course of 2 years [73]. They believed that vitamin B12 supplementation (500 µg/day) was the main factor in preventing the atrophy. Some of the authors on this paper had a conflict of interest in that they hold patents to certain vitamin B therapies.
A 2002 report from the Oxford Vegetarian Study [71] showed that while overall mortality was the same between vegetarians and non-vegetarians, vegetarians had 2.2 times the death rate from mental and neurological diseases (the finding barely reached statistical significance). Given the research above, a low vitamin B12 intake seems like a possible explanation for this finding in vegetarians.
Depression
There is evidence that depression is often related to B12 deficiency. Some evidence suggests B12 deficiency can be confined to the brain. In such cases, massive doses of methylcobalamin might be necessary to replete B12 stores in the brain.
Syd Baumel, a vegan activist and science writer from Winnipeg, Canada, has written an article on this topic, A Shot in Time Saves Mind: Vitamin B12 and Depression.
Birth Defects
Folic acid intake in the weeks before and after conception has been shown to decrease the number of neural tube defects (NTD), such as spina bifida, in at least four studies [39]. While the focus has been primarily on folate deficiency, there has been increasing interest in B12's part, which would be important to vegans:
Molloy et al. [44] (2009, Ireland) conducted three separate case-control studies and found that women with a serum B12 level of less than 300 pg/ml were significantly more likely to have a baby born with neural tube defects.
Kirke et al. [41] (1993, Ireland) studied folate and B12 in 328 pregnant women. There was a statistically significant difference between B12 levels of women who had an infant with a NTD (243 pg/ml) and those who did not (296 pg/ml).
Afman et al. [42] (2001, The Netherlands) found that low levels of a particular measure of B12 activity increased the risk of having a baby with a NTD by 5 times.
Wald et al. [43] (1996, UK) studied 135 women, 27 of whom had a baby with a NTD. The women who had children with NTDs had B12 levels an average of 38 pg/ml lower in the first trimester than controls. However, after adjusting for folate levels, there was no independent association for B12 and NTDs.
On the other hand, I am unaware of any reports of birth defects in babies born to vegan women with B12 deficiency, and it seems like this would have been reported in the scientific literature by now if it were a problem.
To be safe, ensuring adequate B12 (and folic acid) intake in the weeks before and after conception may reduce the chances of NTDs.
Bone Mineral Density
Taking vitamin B12 might also be important for bone mineral density. Two studies have linked low B12 status in vegetarians to poorer bone health.
For more information, see the article Calcium and Vitamin D: Vitamin B12 and Bone Mineral Density.
What Level of B12 Should You Aim For?
Based on data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, Selhub et al. [4] determined that 300 pmol/l (405 pg/ml) was the cutoff for keeping homocysteine at a healthy level. These levels can be achieved by following the recommendations listed here.
Should Vegans have their Homocysteine or B12 Levels Checked?
Click here to see the article Should I Get My B12 Status Tested?
References
1. Kwok T, Chook P, Qiao M, Tam L, Poon YK, Ahuja AT, Woo J, Celermajer DS, Woo KS. Vitamin B-12 supplementation improves arterial function in vegetarians with subnormal vitamin B-12 status. J Nutr Health Aging. 2012;16(6):569-73. | link
2. Loehrer FM, Schwab R, Angst CP, Haefeli WE, Fowler B. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Aug;282(2):845-50.
3. [No author.] Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. BMJ. 1998 Mar 21;316(7135):894-8.
4. Selhub J, Jacques PF, Dallal G, Choumenkovitch S, Rogers G. The use of blood concentrations of vitamins and their respective functional indicators to define folate and vitamin B12 status. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 Suppl):S67-73. Review. Link
5. Crane MG, Register UD, Lukens RH, Gregory R Cobalamin (CBL) studies on two total vegetarian (vegan) families. Vegetarian Nutrition. 1998; 2(3):87-92.
6. Haddad EH, Berk LS, Kettering JD, Hubbard RW, Peters WR. Dietary intake and biochemical, hematologic, and immune status of vegans compared with nonvegetarians. Am J Clin Nutr. 1999;70(suppl):586S-93S.
7. Mann NJ, Li D, Sinclair AJ, Dudman NP, Guo XW, Elsworth GR, Wilson AK, Kelly FD. The effect of diet on plasma homocysteine concentrations in healthy male subjects. Eur J Clin Nutr. 1999 Nov;53(11):895-9.
8. Mezzano D, Munoz X, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Guasch V, Strobel P, Munoz B, Rodriguez S, Pereira J, Leighton F. Vegetarians and cardiovascular risk factors: hemostasis, inflammatory markers and plasma homocysteine. Thromb Haemost. 1999 Jun;81(6):913-7.
9. Mezzano D, Kosiel K, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Strobel P, Perez DD, Pereira J, Rozowski J, Leighton F. Cardiovascular risk factors in vegetarians. Normalization of hyperhomocysteinemia with vitamin B(12) and reduction of platelet aggregation with n-3 fatty acids. Thromb Res. 2000 Nov 1;100(3):153-60.
10. Krajcovicova-Kudlackova M, Blazicek P, Kopcova J, Bederova A, Babinska K. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. Ann Nutr Metab. 2000;44(3):135-8.
11. Refsum H, Yajnik CS, Gadkari M, Schneede J, Vollset SE, Orning L, Guttormsen AB, Joglekar A, Sayyad MG, Ulvik A, Ueland PM. Hyperhomocysteinemia and elevated methylmalonic acid indicate a high prevalence of cobalamin deficiency in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2001 Aug;74(2):233-41.
12. Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin b(12), and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001 Jun;47(6):1094-101.
13. Hung CJ, Huang PC, Lu SC, Li YH, Huang HB, Lin BF, Chang SJ, Chou HF. Plasma Homocysteine Levels in Taiwanese Vegetarians Are Higher than Those of Omnivores. J Nutr. 2002 Feb;132(2):152-158.
14. Bissoli L, Di Francesco V, Ballarin A, Mandragona R, Trespidi R, Brocco G, Caruso B, Bosello O, Zamboni M. Effect of vegetarian diet on homocysteine levels. Ann Nutr Metab. 2002;46(2):73-9.
15. Obeid R, Geisel J, Schorr H, Hubner U, Herrmann W. The impact of vegetarianism on some haematological parameters. Eur J Haematol. 2002 Nov;69(5-6):275-9.
16. Huang YC, Chang SJ, Chiu YT, Chang HH, Cheng CH. The status of plasma homocysteine and related B-vitamins in healthy young vegetarians and nonvegetarians. Eur J Nutr. 2003 Apr;42(2):84-90.
17. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Geisel J. Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr. 2003 Jul;78(1):131-6.
18. Krivosikova Z, Krajcovicova-Kudlackova M, Spustova V, Stefikova K, Valachovicova M, Blazicek P, Nemcova T. The association between high plasma homocysteine levels and lower bone mineral density in Slovak women: the impact of vegetarian diet. Eur J Nutr. 2009 Oct 7.
19. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, Selhub J, D'Agostino RB, Wolf PA, Jacques PF, Wilson PW. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch Intern Med. 1999 May 24;159(10):1077-80.
20. Kark JD, Selhub J, Adler B, Gofin J, Abramson JH, Friedman G, Rosenberg IH. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med. 1999 Sep 7;131(5):321-30.
22. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, Nygard O, Nordrehaug JE, Tell GS, Ueland PM. Plasma total homocysteine and cardiovascular and non cardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 2001 Jul;74(1):130-6.
23. No author listed. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002 Oct 23-30;288(16):2015-22.
24. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
26. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, Appleby PN, Beral V, Reeves G, Burr ML, Chang-Claude J, Frentzel-Beyme R, Kuzma JW, Mann J, McPherson K. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr. 1999 Sep;70(3 Suppl):516S-524S.
28. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.
29. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006 Dec 13;296(22):2720-6. (Abstract)
37. Loland KH, Bleie O, Blix AJ, Strand E, Ueland PM, Refsum H, Ebbing M, Nordrehaug JE, Nygard O. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: a Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy. Am J Cardiol. 2010 Jun 1;105(11):1577-84. Epub 2010 Apr 10.
38. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation. 2006 Mar 14;113(10):1335-43.
39. Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S109-13.
41. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993 Nov;86(11):703-8.
42. Afman LA, Van Der Put NM, Thomas CM, Trijbels JM, Blom HJ. Reduced vitamin B12 binding by transcobalamin II increases the risk of neural tube defects. QJM. 2001 Mar;94(3):159-66.
43. Wald NJ, Hackshaw AD, Stone R, Sourial NA. Blood folic acid and vitamin B12 in relation to neural tube defects. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Apr;103(4):319-24.
44. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, Burke H, Sutton M, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Maternal vitamin B12 status and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid fortification. March 2, 2009. Pre-publication.
45. Humphrey LL, Fu R, Rogers K, Freeman M, Helfand M. Homocysteine level and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2008 Nov;83(11):1203-12.
49. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010 Sep;9(9):855-65. Epub 2010 Aug 3.
50. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Sleight P, Peto R, Collins R. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA. 2010 Jun 23;303(24):2486-94.
52. Antoniades C, Antonopoulos AS, Tousoulis D, Marinou K, Stefanadis C. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15. Epub 2008 Nov 23.
53. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE, Refsum H, Pedersen EK, Nygard O. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Aug 20;300(7):795-804.
54. Khandanpour N, Loke YK, Meyer FJ, Jennings B, Armon MP. Homocysteine and peripheral arterial disease: systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Sep;38(3):316-22. Epub 2009 Jun 27. Review. (Abstract)
55. Song Y, Cook NR, Albert CM, Van Denburgh M, Manson JE. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic Acid and B vitamins on risk of type 2 diabetes in women: a randomized, controlled trial. Diabetes. 2009 Aug;58(8):1921-8. Epub 2009 Jun 2. (Abstract)
56. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88. Epub 2006 Mar 12. (Abstract)
57. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, Buring JE, Manson JE. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.
58. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1567-77. Epub 2006 Mar 12.
59. Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 Investigators. Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial. Stroke. 2009 Apr;40(4):1365-72. Epub 2009 Feb 19.
60. Lee M, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke. 2010 Jun;41(6):1205-12. Epub 2010 Apr 22.
62. Clarke R, Halsey J, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, Bønaa KH, Spence JD, Nygård O, Jamison R, Gaziano JM, Guarino P, Bennett D, Mir F, Peto R, Collins R; B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med. 2010 Oct 11;170(18):1622-31. | link
63. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Karakitsiou DE, Simancas-Racines D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD006612. | link
64. Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Andrieu S, Ghisolfi A, Ousset PJ, Grandjean H, Grand A, Pous J, Vellas B, Albarede JL Alzheimer disease: protective factors. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):643S-649S.
65. Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):614S-620S.
66. McCaddon A, Davies G, Hudson P. Nutritionally independent B12 deficiency and Alzheimer disease. Arch Neurol. 2000 Apr;57(4):607-8.
67. Van Dam F, Van Gool WA. Hyperhomocysteinemia and Alzheimer's disease: A systematic review. Arch Gerontol Geriatr. 2009 May-Jun;48(3):425-30. Epub 2008 May 13. Review. (Abstract)
68. Rieder CR, Fricke D. Vitamin B(12) and folate in relation to the development of Alzheimer's disease. Neurology. 2001 Nov 13;57(9):1742-3.
69. Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD004514.
70. Aisen PS, Schneider LS, Sano M, Diaz-Arrastia R, van Dyck CH, Weiner MF, Bottiglieri T, Jin S, Stokes KT, Thomas RG, Thal LJ; Alzheimer Disease Cooperative Study. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled . JAMA. 2008 Oct 15;300(15):1774-83.
71. Appleby PN, Key TJ, Thorogood M, Burr ML, Mann J. Mortality in British vegetarians. Public Health Nutr. 2002 Feb;5(1):29-36. Abstract
72. Tangney CC, Aggarwal NT, Li H, Wilson RS, Decarli C, Evans DA, Morris MC. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures: A cross-sectional examination. Neurology. 2011 Sep 27;77(13):1276-82. Link
73. Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, Nichols TE, Smith SM, Smith AD. Preventing Alzheimer\'s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 4;110(23):9523-8. doi: 10.1073/pnas.1301816110. Epub 2013 May 20. | link
