- UA
- EN
Коферментні функції вітаміну B12
Зміст
Вступ
Eussen та ін. [3] узагальнюють функції вітаміну B12 в організмі людини: Вітамін В-12 бере участь в одновуглецевому метаболізмі, під час якого він відіграє роль у перенесенні метильних груп і реакціях метилювання, важливих для синтезу і метаболізму нейромедіаторів і фосфоліпідів у центральній нервовій системі. Крім того, вітамін В12 необхідний для синтезу нуклеїнових кислот і кровотворення, а також для метаболізму жирних кислот і амінокислот у мітохондріальному циклі лимонної кислоти. Дефіцит вітаміну В12 не лише спричиняє анемію, але й пов'язаний з низкою неврологічних розладів, таких як нейропатія, мієлопатія, деменція, депресія, погіршення пам'яті та цереброваскулярні захворювання. Хоча тривалий дефіцит вітаміну В12 може з часом призвести до незворотних неврологічних ушкоджень і когнітивних порушень, ранні стадії дефіциту вітаміну В12, що виявляються за підвищеними концентраціями загального гомоцистеїну і метилмалонової кислоти в плазмі крові та зниженими концентраціями холотранскобаламіну, можуть призвести до більш легких форм когнітивних порушень за відсутності анемії.
Функції В12
У клітинах ссавців [1] присутні дві різні коферментні форми вітаміну В12 [2]:
Метилкобаламін
Використовується ферментом метіонін-синтазою, щоб перетворити гомоцистеїн на метіонін. Після цього метіонін перетворюється на S-аденозілметіонін (SAM або SAMe) – важливий донор метилу.
5'-дезоксиаденозилкобаламін
Використовується ферментом метилмалоніл-КоА мутазою, щоб перетворити метилмалоніл-КоА на сукциніл-КоА.
Кліренс гомоцистеїну
Метіонін – це незамінна амінокислота, що поступає в організм з їжею. Деяка частина метіоніну перетворюється на гомоцистеїн і без достатньої кількості вітаміну В12 гомоцистеїн накопичується в крові. Хоча це не є чітко визначеним причинним фактором, підвищений рівень гомоцистеїну пов'язаний з ранньою смертністю, серцево-судинними захворюваннями та деменцією. Щоб дізнатися більше, дивіться Гомоцистеїн і легкий дефіцит В12 у веганів.
Анемія, ДНК і фолієва кислота
Зазвичай дефіцит B12 є результатом нездатності всмоктування B12 та діагностується аномально високим рівнем еритроцитів. Такий вид анемії має дві назви:
Макроцитарна анемія – коли середній обсяг еритроцитів (Mean Corpuscular Volume, MCV) вище нормального рівня;
Мегалобластна анемія – коли під мікроскопом спостерігаються аномально великі еритроцити.
Фолієва кислота впливає на симптоми анемії при нестачі В12. Фолієва кислота необхідна для перетворення урацилу в тимідин – важливий будівельний блок ДНК [4]. ДНК необхідний для вироблення нових еритроцитів та їх розподілу. В12 бере участь у цьому процесі, тому що при створенні метилкобаламіну (використовується в реакції перетворення гомоцистеїну в метіонін) В12 виробляє форму фолієвої кислоти, необхідну для виробництва ДНК. Якщо В12 недостатньо, це також призводить до нестачі цієї форми фолієвої кислоти (це явище відоме також як "пастка метил-фолатів"), що призводить до уповільнення виробництва ДНК [5].
Див. ілюстрацію нижче.
Малюнок 1: Цикл вітаміну В12 [13]
Тільки РНК необхідна для вироблення гемоглобіну, що знаходиться в еритроцитах. На відміну від ДНК, РНК не вимагає тимідину. Тому якщо немає адекватної кількості фолієвої кислоти, нові еритроцити (які починають формування з великих клітин – ретикулоцитів) діляться повільно, адже їх розподіл залежить від ДНК. Водночас їхній гемоглобін залежить тільки від РНК і проводиться з нормальною швидкістю. Це призводить до збільшення кількості великих еритроцитів, які називають макроцитами [4] [6]. Результатом їх накопичення стає макроцитарна анемія.
Якщо з харчування людина отримує велику кількість фолієвої кислоти, організму не потрібно покладатися на фолієву кислоту з циклу B12. Натомість він може використовувати фолат, отриманий додатково з їжі, для вироблення ДНК, тим самим запобігаючи ризику макроцитарної анемії (див. нижню праву частину рисунка 1 вище).. Ось чому високе споживання фолієвої кислоти може "маскувати" дефіцит В12.
Дефіцит заліза призводить до того, що еритроцити стають дрібними через недостатній синтез гемоглобіну і це може протидіяти проявленню симптому аномально великих еритроцитів, створюючи враження, що розмір еритроцитів є нормальним, коли присутні декілька дефіцитів поживних речовин [7].
Кишкові клітини також швидко вмирають і замінюються за допомогою ДНК. Дефіцит В12 може посилювати себе сам, тому що він може перешкодити виробленню кишкових клітин, необхідних для поглинання вітаміну В12.
Відсутність анемії не гарантує здорового стану В12
Традиційно вважається, що наявність макроцитарної анемії – індикатор дефіциту В12. Проте неврологічні розлади, пов'язані з дефіцитом вітаміну В12, зазвичай виникають за відсутності макроцитарной анемії.
Лінденбаум та ін. [8] (1988, США) досліджували 141 випадок неврологічних проблем через дефіцит вітаміну В12. У 40 випадках (28%) макроцитарної анемії не було (дефіцит заліза міг вплинути на відсутність анемії у 6 хворих, і лікування фолієвою кислотою – у 2 інших). У цих 40 учасників були дуже високі рівні метилмалонової кислоти (ММА) в крові (діапазон: 0,76-187 мкмоль/л, 78% > 2 мкмоль/л) і гомоцистеїну (23-289 мкмоль/л, 45% > 100 мкмоль/л). Характерні особливості хворих з дефіцитом вітаміну В12, але без макроцитарної анемії: втрата чутливості, неможливість рухати м'язами плавно (атаксія), деменція і психічні розлади. У них також показник рівня B12 був на межі (а іноді нормальний) (див. таблицю 1). Один пацієнт помер протягом першого тижня лікування, іншим 39 учасникам допомогла терапія B12. У деяких пацієнтів спостерігалися залишкові відхилення після року лікування.
У дослідженні 2011 року в Кореї серед 35 пацієнтів з дефіцитом вітаміну B12, у більшості з яких були неврологічні симптоми, ні в кого не було анемії [12].
Метилмалонова кислота (ММА)
Друга коферментна форма вітаміну В12 – аденозилкобаламін – бере участь у перетворенні метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА. Якщо В12 недоступний, кількість метилмалоніл-КоА збільшується. Метилмалоніл-КоА перетворюється в метилмалонову кислоту (ММА), яка потім накопичується в крові і сечі. В12 є єдиним коферментом в цьому процесі, тож рівень ММА є найкращим показником В12.
Підвищений рівень ММА може бути також викликаний (але рідко) генетичними дефектами, нирковою недостатністю, низьким об'ємом крові, зміною бактерій кишечника, вагітністю і захворюваннями щитовидної залози [9] [10].
Для отримання додаткової інформації про підвищений рівень метилмалонової кислоти див. розділ Мінімізація рівня метилмалонової кислоти.
Використана література
___Vitamin B12 Coenzyme Functions
Contents
Introduction
Eussen et al. [3] summarize vitamin B12’s functions in humans:
Vitamin B-12 is involved in one-carbon metabolism, during which it plays a role in the transfer of methyl groups and methylation reactions that are important for the synthesis and metabolism of neurotransmitters and phospholipids in the central nervous system. Moreover, vitamin B-12 is required for nucleic acid synthesis and hematopoiesis and for the metabolism of fatty acids and amino acids in the mitochondrial citric acid cycle. In addition to causing anemia, vitamin B-12 deficiency has been linked with several neurologic disorders, such as neuropathy, myelopathy, dementia, depression, memory impairment, and cerebrovascular disease. Although prolonged vitamin B-12 deficiency may eventually result in irreversible neurologic damage and cognitive impairment, early stages of vitamin B-12 deficiency—detected by elevated concentrations of plasma total homocysteine and methylmalonic acid and decreased concentrations of holotranscobalamin—may result in milder forms of cognitive impairment in the absence of anemia.
B12 Functions
In the cells of mammals [1], there are two different co-enzyme forms of vitamin B12 [2]:
Methylcobalamin
Used by the enzyme methionine synthase to turn homocysteine into methionine. Methionine is further converted to the important methyl donor, S-adenosylmethionine (SAM, aka SAMe)
5′-deoxyadenosylcobalamin
Used by the enzyme methylmalonyl-CoA mutase to convert methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA
Homocysteine Clearance
Methionine is an essential amino acid provided by the diet. Some methionine is turned into homocysteine and without adequate vitamin B12, homocysteine builds up in the blood. Although it’s not clearly a causative factor, elevated homocysteine is associated with early death, cardiovascular disease, and dementia. For more information, see Homocysteine and Mild B12 Deficiency in Vegans.
Anemia, DNA, and Folate
Traditionally, B12 deficiency, normally resulting from the inability to absorb B12, was diagnosed by finding abnormally large red blood cells. This sort of anemia has two names:
Macrocytic anemia – above normal mean corpuscular volume (MCV)
Megaloblastic anemia – abnormally large red blood cells observed under a microscope
The vitamin folate (aka folic acid) affects the anemia symptoms of B12 deficiency. Folate is needed to turn uracil into thymidine, an essential building block of DNA [4]. DNA is needed for new red blood cell production and division. B12 is involved in this process because in creating methylcobalamin (used in the homocysteine to methionine reaction), B12 produces a form of folate needed to make DNA. If there is no B12 available, this form of folate can become depleted (known as the methyl-folate trap) and DNA production slows [5].
See the pathway below.
Figure 1: Vitamin B12 Cycle [13]
Only RNA is needed to produce the hemoglobin found in the red blood cells. Unlike DNA, RNA does not require thymidine. Therefore, if there is not adequate folate, the new red blood cells (which start out as large cells called reticulocytes) divide slowly, as they are dependent on DNA for dividing. At the same time, their hemoglobin is only dependent on RNA and it is produced at a normal rate. This causes large red blood cells known as macrocytes [4] [6]. If enough of these macrocytes accumulate, the result is macrocytic anemia.
If there are large amounts of incoming folate from the diet, the body does not need to rely on the regeneration of folate from the B12 cycle. Instead, it can use the extra dietary folate to produce DNA, thus preventing macrocytic anemia (see the bottom right-hand portion of Figure 1 above). This is why high intakes of folate are said to “mask” a B12 deficiency.
To complicate things further, an iron deficiency results in small red blood cells from inadequate hemoglobin synthesis and can counteract abnormally large red blood cells making it appear as though blood cell size is normal when there are multiple nutritional deficiencies [7].
Intestinal cells are also rapidly dying and being replaced using DNA. A B12 deficiency can make itself worse because it can prevent the production of the intestinal cells needed to absorb B12.
Lack of Anemia Does Not Mean B12 Status Is Healthy
Traditionally, the existence of macrocytic anemia was relied on to indicate a B12 deficiency. However, neurological disorders due to B12 deficiency commonly occur in the absence of a macrocytic anemia.
Lindenbaum et al. [8] (1988, USA) examined 141 cases of neurological problems due to B12 deficiency. 40 (28%) had no macrocytic anemia (iron deficiency may have contributed to a lack in 6 patients, and folate therapy could account for 2 others). These 40 had very high serum MMA levels (range: .76-187 µmol/l, 78% > 2 µmol/l) and homocysteine levels (23-289 µmol/l, 45% > 100 µmol/l). Characteristic features of patients with B12 deficiency but without macrocytic anemia included: sensory loss, inability to move muscles smoothly (ataxia), dementia, and psychiatric disorders. They also had borderline (and sometimes normal) B12 levels (see Table 1). One patient died during the first week of treatment, but the other 39 benefited from B12 therapy. Some patients had residual abnormalities after years of treatment.
In a 2011 study from Korea, among 35 patients with vitamin B12 deficiency, most of whom had neurological symptoms, none had anemia [12].
Methylmalonic Acid (MMA)
The second coenzyme form of B12, adenosylcobalamin, takes part in the conversion of methylmalonyl-CoA to succinyl-CoA. When B12 is not available, methylmalonyl-CoA levels increase. Methylmalonyl-CoA is then converted to methylmalonic acid (MMA) which then accumulates in the blood and urine. Since B12 is the only coenzyme required in this pathway, MMA levels are the best indicators of a B12 deficiency.
Elevated MMA levels can also be caused by genetic defects, kidney failure, low blood volume, gut bacteria changes, pregnancy, and thyroid disease [9] [10].
For more information on elevated methylmalonic acid, see Minimizing Methylmalonic Acid Levels.
References
_____________
1. Scalabrino G. Subacute combined degeneration one century later. The neurotrophic action of cobalamin (vitamin B12) revisited. J Neuropathol Exp Neurol. 2001 Feb;60(2):109-20.
2. Seetharam B, Li N. Transcobalamin II and its cell surface receptor. Vitam Horm. 2000;59:337-66.
3. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):361-370.
4. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology, 9th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, Co: 1996. p. 845-7.
5. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harper’s Biochemistry, 24th ed. Appleton & Lange, 1996.
6. Groff J, Gropper S. Advanced Nutrition and Human Metabolism, 3rd ed. Wadsworth: 2000.
7. Herbert V. The 1986 Herman Award Lecture. Nutrition science as a continually unfolding story: the folate and vitamin B-12 paradigm. Am J Clin Nutr. 1987;46:387-402.
8. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, Marcell PD, Stabler SP, Allen RH. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988 Jun 30;318(26):1720-8.
9. Minet JC, Bisse E, Aebischer CP, Beil A, Wieland H, Lutschg J. Assessment of vitamin B-12, folate, and vitamin B-6 status and relation to sulfur amino acid metabolism in neonates. Am J Clin Nutr. 2000 Sep;72(3):751-7.
12. Kim HI, Hyung WJ, Song KJ, Choi SH, Kim CB, Noh SH. Oral vitamin B12 replacement: an effective treatment for vitamin B12 deficiency after total gastrectomy in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011 Dec;18(13):3711-7.
13. References for Figure 1: Vitamin B12 Cycle
Fenech M. Micronucleus frequency in human lymphocytes is related to plasma vitamin B12 and homocysteine. Mutat Res. 1999 Jul 16;428(1-2):299-304.
Groff J, Gropper S. Advanced Nutrition and Human Metabolism, 3rd ed. Wadsworth: 2000.
Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin b(12), and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001 Jun;47(6):1094-101.
Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993 Nov;86(11):703-8.
Krajcovicova-Kudlackova M, Blazicek P, Kopcova J, Bederova A, Babinska K. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. Ann Nutr Metab. 2000;44(3):135-8.
Loehrer FM, Schwab R, Angst CP, Haefeli WE, Fowler B. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Aug;282(2):845-50.
Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S109-13.
Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):614S-620S.
